skip to Main Content

Evaluatie Tysabri door EMA

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft in mei 2015, na een nieuwe evaluatie van de therapie met Tysabri, meerdere aanbevelingen gedaan om het risico op PML te beperken.

nieuws-130211-aanvraagtysabrieerstelijnsPML is een zeldzame herseninfectie, die als complicatie bij bepaalde vormen van immunotherapie kan optreden. Met name het middel Tysabri (Natalizumab) wordt met PML in verband gebracht.

De veroorzaker van de infectie, die – wanneer niet tijdig behandeld – dodelijk kan zijn, is het JC-virus (JCV), dat veel onder de bevolking voorkomt, maar zelden actief wordt. Bij het eerste contact, dat gewoonlijk vóór de volwassen leeftijd plaats vindt, worden meestal geen symptomen gezien. PML ontstaat alleen wanneer het immuunsysteem erg verzwakt of onderdrukt is. Het is net als MS een demyeliniserende ziekte.

Tysabri-therapie is in veel gevallen zeer effectief, maar heeft dus ook een keerzijde: het risico op PML. Mensen met MS die met Tysabri worden behandeld, lopen groot risico om deze ziekte te krijgen, vooral wanneer sprake is van volgende drie factoren:

  • aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen;
  • behandeling >2 jaar met Tysabri;
  • behandeling met immunosuppressiva vóór starten met Tysabri therapie;

Het is daarom raadzaam, vóór behandeling met Tysabri, patiënten op PML te onderzoeken en dit vervolgens elk halfjaar te herhalen. Bovendien is er behoefte aan betere en gevoeligere testmethoden om PML-risico te beperken. Doel van de EMA-evaluatie is:

  • meer duidelijkheid verkrijgen over onder andere de diagnose van PML voordat symptomen zijn gezien, de ontwikkeling van de ziekte (ook na stoppen met Tysabri), de incidentie, enz.;
  • eventueel aanpassen van de aanbevelingen m.b.t Tysabri-therapie vanwege het risico op PML.

Hierdoor zouden patiënten die baat hebben bij Tysabri-therapie de behandeling kunnen voortzetten met verminderd risico op PML.

Bron: DMSG Bundesverband e.V. – 19. Mai 2015

Tysabri ook éénnmaal per 2 maanden

Vermindering van het aantal Tysabri infusen bij MS is veilig en werkzaam, blijkt uit onderzoek onder 2000 proefpersonen. Wel is verder onderzoek noodzakelijk om deze onderzoeksgegevens te staven.

nieuws-130211-aanvraagtysabrieerstelijnsDoel van het onderzoek was aan te tonen dat het aantal toedieningen van Tysabri (Natalizumab) per infuus kan worden gehalveerd: van maandelijkse toediening naar tweemaandelijkse toediening en dat deze nieuwe dosering, ondanks de langere infuusinterval, toch veilig en effectief is bij het behandelen van de ziekteactiviteit.

Het onderzoek stond onder leiding van Dr. Lana Zhovtis Ryerson (VS). Er deden 2000 proefpersonen aan mee verdeeld over 10 MS centra,

De infuusintervallen van de ene groep lag tussen de 4 weken en 3 dagen en van de controlegroep tussen de 8 weken en 5 dagen. In beide onderzoeksgroepen (de reguliere van één maand en de verlengde van twee maanden) bleef de ziekteprogressie bij 65% van de proefpersonen uit. Ook het aantal nieuwe laesies bleef gelijk.

Tysabri infusen worden toegediend om symptomen van MS te bestrijden en invaliditeitsprogressie te remmen. Personen die de huidige maandelijkse dosering Tysabri langer dan twee jaar krijgen toegediend, hebben een verhoogd risico op PML, een zeldzame, maar potentieel dodelijke herseninfectie.

Het is wenselijk het interval tussen de Tysabri infusen te verlengen om het risico op PML te verminderen. In de controlegroep werden geen gevallen van PML geconstateerd. In de groep met standaarddosering werden 2 PML-gevallen waargenomen.

Volgens Dr. Zhovtis Ryerson zijn de uitkomsten van het onderzoek weliswaar bemoedigend, maar is verder onderzoek nodig om te bepalen of de nieuwe Tysabri dosering inderdaad de invaliditeitsprogressie blijft remmen.

Bron: NYU lagone Medical Center, 22.04.2015

Vindplaats: www.amsel.de

Nieuwe verklaring hoe Tysabri werkt

  • 01/01/2014

Kleine stukjes met op DNA lijkend genetisch materiaal, zogenoemd microRNA, spelen een belangrijk rol in de regulering van de cel.

Voor mensen met RR MS patiënten werd al eerder beschreven dat een bepaald microRNA (microRNA-126) gecorreleerd lijkt met de schubs. De aanwezigheid van dit microRNA werd verder bestudeerd in een nieuwe set patiënten met en zonder Tysabri behandeling. Dit werd vergeleken met gezonde vrijwilligers.

Tysabri is een goed werkende behandeling voor patiënten met gemiddeld verhoogd aantal Schubs. Het geeft echter ook een kleine kans op een zeer ernstige bijwerking: progressieve multifocale encefalopathie (PML). PML wordt veroorzaakt door re-activatie van het JC virus in het brein.

Verhoogde aanwezigheid van het onderzochte microRNA werd wederom gevonden in patiënten met een schub. Ook werd het microRNA gemeten in patiënten die werden behandeld met Tysabri. Bij deze was de hoeveelheid microRNA gelijk aan die in gezonde vrijwilligers.

Vervolgens werd gekeken naar de aanwezigheid van targetmoleculen waaraan het microRNA bindt. Eén target dat al eerder beschreven was is ook beschreven dat het betrokken is bij MS. Een belangrijke vinding is nu dat deze target verhoogd aanwezig was in patiënten die langdurig met Tysabri waren behandeld. Deze target is weer beschreven dat het bindt aan het JC virus.

Mogelijk is het microRNA-126 de link tussen Tysabri en het verhoogde risico op PML, maar hiervoor is meer onderzoek nodig.

Bron: Meira M1, Sievers C, Hoffmann F, Derfuss T, Kuhle J, Kappos L, Lindberg RL., University Hospital Basel, University of Basel, Switzerland

Samenvatting: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24598267

Nieuwe verklaring hoe Tysabri werkt

Kleine stukjes met op DNA lijkend genetisch materiaal, zogenoemd microRNA, spelen een belangrijk rol in de regulering van de cel.

Voor mensen met RR MS patiënten werd al eerder beschreven dat een bepaald microRNA (microRNA-126) gecorreleerd lijkt met de schubs. De aanwezigheid van dit microRNA werd verder bestudeerd in een nieuwe set patiënten met en zonder Tysabri behandeling. Dit werd vergeleken met gezonde vrijwilligers.

Tysabri is een goed werkende behandeling voor patiënten met gemiddeld verhoogd aantal Schubs. Het geeft echter ook een kleine kans op een zeer ernstige bijwerking: progressieve multifocale encefalopathie (PML). PML wordt veroorzaakt door re-activatie van het JC virus in het brein.

Verhoogde aanwezigheid van het onderzochte microRNA werd wederom gevonden in patiënten met een schub. Ook werd het microRNA gemeten in patiënten die werden behandeld met Tysabri. Bij deze was de hoeveelheid microRNA gelijk aan die in gezonde vrijwilligers.

Vervolgens werd gekeken naar de aanwezigheid van targetmoleculen waaraan het microRNA bindt. Eén target dat al eerder beschreven was is ook beschreven dat het betrokken is bij MS. Een belangrijke vinding is nu dat deze target verhoogd aanwezig was in patiënten die langdurig met Tysabri waren behandeld. Deze target is weer beschreven dat het bindt aan het JC virus.

Mogelijk is het microRNA-126 de link tussen Tysabri en het verhoogde risico op PML, maar hiervoor is meer onderzoek nodig.

Bron: Meira M1, Sievers C, Hoffmann F, Derfuss T, Kuhle J, Kappos L, Lindberg RL., University Hospital Basel, University of Basel, Switzerland

Samenvatting: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24598267

Aanvullende Europese richtlijn Tysabri

Een commissie van de Europese toezichthouder op medicijngebruik EMEA heeft een rapport gepubliceerd over het gebruik van het medicijn Tysabri.

De commissie deed nader onderzoek naar het medicijngebruik na ontvangst van meldingen over bijwerkingen. Daartoe behoorden 23 bevestigde meldingen over het ontstaan van de ernstige ziekte progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML). Veertien van deze gevallen traden op in de EU, waarvan één met dodelijke afloop.

In het rapport concludeert de commissie dat Tysabri een effectief medicijn is voor veel patiënten met een in hoge mate actieve vorm van de schubvorm van MS (RRMS). Het is bedoeld voor toepassing bij mensen die onvoldoende baat hebben gehad bij een behandeling met beta-interferon of wanneer de ziekte ernstig is en snel verergert. In dat geval zijn er weinig andere therapeutische mogelijkheden.

De kans om PML te krijgen lijkt toe te nemen wanneer een patiënt meer dan twee jaar Tysabri heeft gebruikt. Op 20 januari 2010 beschikte de commissie over gegevens van 31 gevallen van PML. Daarvan waren 24 mensen die Tysabri meer dan twee jaar gebruikten. Dat komt overeen met ongeveer één geval van PML op iedere 1000 gebruikers, die meer dan twee jaar met het medicijn behandeld werden. De commissie kent geen manieren om het ontstaan van PML tegen te gaan.

De commissie meent dat alles bij elkaar genomen de voordelen van het gebruik van Tysabri groter zijn dan de nadelen. Het heeft echter wel een aantal nieuwe richtlijnen uitgevaardigd:

  • De fabrikant moet in de bijsluiter vermelden dat het risico van PML na twee jaar gebruik toeneemt.
  • Dokters dienen hun patienten gedegen voor te lichten over de risico’s van een behandeling en ook moeten zij een ‘patiënten-waarschuwingskaart’ maken. Zij dienen hun patiënten en familieleden te vertellen over de aard van de eerste signalen van PML en patiënten dienen bij nieuwe ziekteverschijnselen direct contact met hun dokter op te nemen.
  • Bij de eerste signalen van PML dient de behandeling met Tysabri meteen gestopt te worden. Bij behandeling van PML dient van een Intensive Care faciliteit gebruik gemaakt te kunnen worden, om de patient nauwlettend in het oog te kunnen houden. Daarbij moet vooral gelet worden op signalen van optredende immunologische complicaties.

Questions and answers on the review of Tysabri (natalizumab)

De ‘Stoelenkamer’

Drie mensen over Tysabri

Sinds augustus vorig jaar is in Nederland het nieuwe middel Tysabri aan de al bestaande mogelijkheden voor behandeling van MS toegevoegd. Het middel is enigszins omstreden vanwege het optreden van een ernstige ziekte in de testfase. Voor toediening van Tysabri – eenmaal per maand via een infuus – komen alleen mensen in aanmerking met de zogeheten Relaps Remitting (RR) vorm van MS, die niet of onvoldoende reageren op Interferon. MSzien vraagt zich af hoe het gaat met de gebruikers van Tysabri? Wie zijn ze? En belangrijker nog: hebben ze er baat bij?

Door: Carolien van Dalen

fcamszien0407stoelenkamercartoon

Eens in de vier weken gaat Yvonne van der Lusdonk (53) samen met nog vier andere mensen met MS naar het Medisch Centrum Rotterdam Zuid (MCRZ) voor een behandeling met Tysabri. Dit medicijn wordt via een infuus toegediend in ‘de stoelenkamer’ van de afdeling dagbehandeling. De stoelenkamer is goed uitgerust met aan alle kanten verstelbare fauteuils en allerlei tijdschriften om de tijd door te komen. Er lopen zo’n vijf verpleegkundigen rond met allerlei medische apparaten en infuuszakken. De naalden worden uit de verpakking gehaald. De behandeling kan beginnen. Deskundig wordt eerst de bloeddruk gecontroleerd en een naaldje in Yvonne’s arm geplaatst. Diverse slangetjes worden met elkaar verbonden. De loopsnelheid van het infuus wordt met behulp van een computer ingesteld Wanneer het druppelen begint is het tijd voor een kopje thee. Ontspannen leunt Yvonne achterover.

“Het is hier best gezellig” zegt ze, je hoort nog eens wat en het is leuk om eventjes bij te kletsen”.

In 2003 is bij Yvonne de diagnose MS gesteld. De klachten zijn begonnen na de geboorte van haar dochter Joy. Dat is 21 jaar geleden. “Achteraf” zegt Yvonne ” schaam ik me dat ik zo met mij heb laten sollen. Er is altijd gezegd dat het tussen mijn oren zat. Uiteindelijk is er door een psychiater geconstateerd dat er psychisch met mij niks mis is”. Na de diagnose begon Yvonne vrij snel met Rebif. Vorig jaar heeft zij twee ernstige schubs (aanvallen) gehad. Volgens de neuroloog is ze er wonderbaarlijk bovenop gekomen.

Risico’s

In september vorig jaar vertelde haar neuroloog haar voor het eerst over Tysabri en dat dat wellicht iets voor haar zou kunnen zijn. Uiteraard besprak hij met haar de risico’s die mogelijk aan Tysabri zijn verbonden. In de onderzoeksfase is namelijk bij enkele patiënten een zeer ernstige ziekte opgetreden: progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML). Hoewel het om uitzonderingen gaat, zijn er toch strenge voorwaarden gesteld aan de verstrekking van Tysabri. Het mag bijvoorbeeld niet worden voorgeschreven in combinatie met bepaalde geneesmiddelen zoals Avonex.*

d61mszien0407stoelenkamer1
Carolien en Yvonne in de stoelenkamer

Yvonne vertelt verder: “Uiteraard heb ik het eerst met mijn man en dochter besproken. Zij moesten er wel achterstaan. Maar ik zelf wilde er wel aan beginnen”. In november 2006 startte Yvonne met Tysabri. “De MS is nu – even afkloppen – gelukkig vrij rustig”, zegt ze. Van het infuus voelt ze niks. Bijwerkingen heeft ze gelukkig niet. Yvonne ziet geen verbeteringen maar ook geen verslechteringen. De laatste tijd is zij wel wat moe maar ze durft niet te zeggen of dat komt door de Tysabri. Yvonne hoopt met dit medicijn de MS onder controle te houden. “Voor mij komt het misschien iets te laat. Maar ik hoop dat volgende generaties er baat bij kunnen hebben”.

Arthur en Cetin**

Twee van de andere mensen met MS, die samen met Yvonne de behandeling met Tysabri in Rotterdam-Zuid krijgen, zijn Arthur en Cetin. Arthur (42) is begonnen met de behandeling in oktober 2006. Hij zegt goede ervaringen te hebben. Met uitzondering van die keer in januari. De verpleegkundige was vergeten het infuus ‘om’ zetten. Zodat hij in plaats van Tysabri een zoutoplossing kreeg. Daardoor moest hij nog een uurtje extra zitten. Arthur: “Ik heb niet het gevoel dat de verpleegkundigen extra voorzichtig met dit toch risicovolle medicijn omgaan. Tijdens mijn halfjaarlijkse bezoek aan de neuroloog heb ik het voorval met hem besproken. Volgens hem kon het niet veel kwaad, maar leuk is anders”. De manier van toedienen ervaart hij verder als prettig. Hij heeft ook geen last van bijwerkingen. Arthur houdt er niet van zelf met injectienaalden bezig te zijn, wat bij de Interferon therapieën wel nodig is.

Bij Cetin, met 29 jaar de jongste van het groepje, had de neuroloog er op aangedrongen te beginnen met Tysabri. Cetin had al Avonex en Copaxone geprobeerd. Van Avonex werd hij somber en de Copaxone remde niet voldoende. Daarnaast zag hij op tegen de prikken. Reden om in maart van dit jaar te starten met Tysabri. Cetin vertelt dat in Turkije, waar hij vandaan komt, niemand weet wat MS is. Hij maakt zich veel zorgen over de toekomst. Hij hoopt dat de behandeling aanslaat en dat hij weer zijn gewone leven kan oppakken. Als uitzendkracht heeft hij door het vierwekelijkse bezoek aan het ziekenhuis geen inkomsten. De tijd dat het infuus loopt gebruikt hij om goed uit te rusten.

Resultaten

Hoe kijken de drie nu terug op de behandeling? Vinden ze dat er resultaten geboekt zijn?

Yvonne is alles bijeen voorzichtig tevreden. Ze heeft wel een periode meegemaakt dat het niet zo goed ging. Maar ze durft niet te zeggen of het een schub was. De neuroloog sluit het in ieder geval niet uit. Ze zegt: “Het blijft gissen met MS. Het kan net zo goed iets anders zijn. Als het geen schub was, ben ik nu een jaar schubvrij”.

Arthur is tevreden met het huidige resultaat. In mei van dit jaar heeft hij tijdens zijn vakantie een schub gehad. Naar aanleiding daarvan is er een MRI-scan van zijn hoofd gemaakt. Hierop waren meer laesies zichtbaar dan het jaar ervoor. Toch denkt hij baat te hebben bij het medicijn. Ongeveer een week voordat een behandeling begint, krijgt hij meer klachten. Na de behandeling kan hij er weer even tegen.

Cetin merkt niks van de behandeling. Het nieuwe medicijn neemt zijn zorgen niet weg, maar ook niet zijn dromen.

* Meer lezen? “Tysabri is welkom’ door Mart Mantel. Zie Meer over MS –> Medicijnen.

** Cor, de vierde deelnemer, is niet bij het gesprek aanwezig vanwege een vakantie (en de vijfde deelnemer, Carolien zelf, is nog maar net met de behandeling begonnen (red.))

MSzien, jaargang 2007, nummer 4 (September)

Onderzoek naar MS

Sporen van een tussensprint

Mart Mantel is van huis uit klinisch chemicus. Al bijna twintig jaar heeft hij dagelijks met MS te maken. Zijn vrouw kreeg in 1989 de diagnose MS en Mart is de laatste jaren in toenemende mate mantelzorger. Sinds zijn pensionering, twee jaar geleden, is hij medisch adviseur bij MSweb en coördineert hij onder meer de rubriek MS-onderzoek. Op basis van die twee ervaringen: dagelijks meemaken hoe MS iemands leven steeds verder ondermijnt en het zien van honderden wetenschappelijke artikelen over MS, schreef Mart onderstaande beschouwing.

Door: Mart Mantel

0cdillu_wit_msonderzoekJe hebt weinig redenen om vrolijk te worden als je ziet wat de wetenschap kan doen voor mensen die door MS geplaagd worden. Het tempo waarmee onderzoekers de laatste tientallen jaren kennis over MS krijgen is voor je gevoel erg traag.

Al jaren zijn duizenden wetenschappers fanatiek en professioneel bezig wat meer over de ziekte te weten te komen. De laatste jaren zijn er – en dan nog alleen maar in de ‘serieuze’ wetenschappelijke tijdschriften – per jaar bijna 2000 artikelen verschenen over onderzoeksresultaten. Het is goed je eens af te vragen wat dat nu allemaal heeft opgeleverd. Op het eerste gezicht lijkt de ziekte alleen maar raadselachtiger te worden. Over de oorzaak van MS tasten we nog steeds in het duister.

Toch is de snelheid waarmee de wetenschappers het raadsel MS oplossen iets aan het toenemen. De laatste tijd kun je wat meer verschillende benaderingen vinden bij het zoeken van een oplossing.

Ontsteking in het zenuwweefsel

Vanouds ligt die benadering bijna altijd bij de veronderstelling dat de ziekteverschijnselen vooral worden veroorzaakt door ontstekingen in het zenuwweefsel. De beschermende myelinelaag van de zenuw gaat daarbij stuk en dat heeft beschadiging van de zenuw tot gevolg. Dit proces speelt zich af in de zogenaamde ‘witte stof’ in de hersenen. Dat is het deel van hersenen en ruggenmerg waar de uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, zijn gelegen.

Maar tegenwoordig vragen onderzoekers zich steeds vaker af of je de eigenlijke oorzaak van de ziekteverschijnselen niet veeleer moet zoeken in de ‘grijze stof’. Dat zijn de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Onderzoek lijkt aan te tonen dat de ontstekingen in de ‘witte stof’ eerder een gevolg dan een oorzaak zijn. De ziekte lijkt al in de ‘grijze stof’ gevonden te kunnen worden nog vóórdat of ook zonder dat je ontstekingen kunt vinden.

Veel onderzoeksteams bestuderen het mechanisme waarmee het lichaam zelf van nature beschadigingen in de myelinelaag kan repareren. Als je jong bent gaat dat beter dan op latere leeftijd. Mogelijk is dat de verklaring voor het progressief worden van MS op latere leeftijd. De leeftijd waarop dat gebeurt lijkt niet af te hangen van de leeftijd die je had vlak na de definitieve diagnose MS. De ziekteverschijnselen zijn in deze opvatting een gevolg van een storing in een natuurlijk herstelmechanisme.

Nog geen geneesmiddelen

Echte geneesmiddelen tegen MS zijn er niet. En zolang de oorzaak onbekend is, zullen die er wel niet komen. Wel zijn er medicijnen die de ziekteverschijnselen helpen bestrijden.

30fmszien0207tussensprintonderzoek1Algemeen uitgangspunt van de bedenkers van die medicijnen is dat mensen met MS cellen in hun bloed hebben die tijdens hun jeugd geprogrammeerd zijn om – op wat voor manier dan ook- MS te veroorzaken. Dat kan dan gebeuren als ze vanuit het bloed binnendringen in het zenuwsysteem. Als dat het geval is komt een ingewikkeld chemisch systeem in werking, het immuunsysteem. Bij gezonde mensen kan dat niet, omdat ze het omhulsel van het zenuwsysteem niet kunnen passeren.

Medicijnen zijn in staat het binnendringen van de cellen tegen te gaan of ze kunnen het immuunsysteem saboteren. Je zou het systeem kunnen vergelijken met een staartklok. Een gewicht trekt aan een mechanisme dat bedoeld is om de klok te laten lopen. Daarvoor zijn veel tandwieltjes nodig. Als je de klok wil saboteren kun je het gewicht eraf halen. Ook kun je zand tussen de tandwielen strooien. Hoe dan ook, de klok stopt of gaat tenminste onregelmatig lopen.

Sinds enige weken kunnen artsen een nieuwe “saboteur” voorschrijven. Het gaat daarbij om het medicijn Tysabri, dat wij vorig jaar april met vreugde hebben begroet in dit magazine. Het is mooi dat het ondanks de zeer hoge kosten – op jaarbasis € 20.000 per persoon- op de lijst voor vergoedingen van de verzekering is terechtgekomen. Ter vergelijking: een behandeling met ß-interferon, zoals die tot nu toe wordt toegepast, kost ongeveer € 11500 per persoon per jaar. De Nederlandse ziektekostenverzekeringen zullen de stand van zaken over drie jaar weer bekijken. Dan is meer bekend over de doelmatigheid en de veiligheid van het medicijn. Gedurende die tijd gaan zij er vanuit, dat 600 mensen Tysabri zullen gebruiken.

Risico’s

Ingrijpen in het immuunsysteem is risicovol. Dat is een reden voor voorzichtigheid. Bij het testen van het medicijn is bij twee mensen met MS uit een groep van 600 gebruikers een ernstige hersenziekte opgetreden. Deze mensen gebruikten naast Tysabri ook Interferon. Bij een ander onderzoek waarbij 600 mensen alleen Tysabri kregen kwam deze ziekte niet voor. Verder zijn immunologen ook ongerust door de problemen die bekend zijn bij de werking van een ander op het immuunsysteem werkend medicijn tegen AIDS. Zes procent van de mensen met AIDS, die met zo’n medicijn behandeld worden, krijgt dezelfde hersenziekte (PML, Progessieve Multifocale Leuko-encephalopathie).

Vast staat in elk geval dat je het optreden en de mate van nare bijwerkingen alleen kunt ontdekken als mensen met MS het medicijn op grote schaal gaan gebruiken. Artsen moeten hun patiënten dan nauwgezet blijven controleren en hun bevindingen centraal registreren. Daarvoor is een registratiesysteem ontworpen voor 5000 mensen die met Tysabri zijn begonnen onder de naam ‘Tygris’.

Slakkenmarathon

Voorlopig is dit medicijn alleen beschikbaar voor mensen, die geen of onvoldoende baat hebben bij het gebruik van medicijnen die al langer bekend zijn. Ook mogen artsen het voorschrijven bij ernstig verlopende vormen van MS. Dit klopt eigenlijk niet met het feit dat in de testperiode vooral mensen met matige MS hebben deelgenomen aan het onderzoek. En dat bevestigde de gunstige werking. En het klopt ook niet met het steeds meer doorbrekende inzicht dat het goed is om zo vroeg mogelijk na een definitieve diagnose MS een behandeling te beginnen met optimale medicijnen. Dat biedt de beste kans op het geheel of gedeeltelijk onderdrukken van de ziekte. Als bijwerkingen na een lang en intensief gebruik uitblijven zou het middel ook als vroeg in te zetten medicijn gebruikt moeten worden. Je zou dan misschien ook een lagere prijs moeten bedingen.

8c6medicijnen-070625-slakkencartoon

Medicijnfabrikanten zijn intussen aan het zoeken naar nog beter remmende medicijnen, die vooral ook beter toe te dienen zijn. Het periodiek via infuus in een ziekenhuis toedienen van Tysabri is natuurlijk omslachtig en legt veel beslag op de beschikbare ziekenhuisruimte. Iedereen heeft liever een medicijn dat je thuis via de mond kunt innemen.

Al met al is er bepaald nog geen reden voor vrolijkheid. Zeker niet als MS je al jaren plaagt. Maar het besef dat er massaal aandacht is voor de ziekte kan je misschien een heel klein beetje troosten. Mensen met ‘jonge’ MS kunnen verwachten, dat ze bij behandeling minder last gaan ondervinden van hun ziekte. Mensen die nog MS moeten krijgen mogen hopen dat de ziekte geheel of gedeeltelijk onderdrukt kan worden.

De slakkenmarathon naar de uitroeiing van MS is nog in de eerste kilometers. Maar gelukkig kun je nu sporen van een tussensprint ontdekken.

MSzien, jaargang 2007, nummer 2 (april)

Tysabri is welkom

Na een aantal jaren zonder successen hebben wetenschappers een nieuw geneesmiddel voor MS gemaakt. Ze zeggen dat het de ziekte MS beter kan remmen dan de geneesmiddelen die we nu kennen. Het nieuwe middel heeft de chemische naam natalizumab. Het is inmiddels op de Amerikaanse geneesmiddelenmarkt toegelaten onder de merknaam Tysabri. Een reden om in MSzien wat uitvoeriger op dit nieuwe medicijn in te gaan. Zou het dan echt iets zijn?

Door: Mart Mantel*

aa4mszien0206tysabricart1Tot nu toe zijn drie interferonproducten – Betaferon, Avonex en Rebif – in gebruik voor het behandelen van mensen met een vorm van MS die met schubs gepaard gaat, de zogenaamde relapsing remitting multiple sclerosis, afgekort RRMS. Daarnaast is er voor RRMS het synthetische middel Copaxone.

Uit de registratie van de behandelingsresultaten valt af te leiden, dat met deze middelen het gemiddeld aantal schubs per jaar met een derde te verminderen is. Geen van deze middelen heeft echter aantoonbare invloed op de snelheid waarmee de invaliditeit toeneemt. We hebben dringend behoefte aan iets beters.

Tysabri

Het binnendringen van bloedcellen in het in principe afgesloten compartiment van de zenuwen geldt als oorzaak van de myelinebeschadiging en daardoor ook van het uitvallen van de zenuwgeleiding. Het koppelen van die bloedcellen aan de buitenwand van het compartiment wordt mogelijk gemaakt doordat een eiwit op de wand van de bloedcel – het integrine – zich aan een eiwit op die wand hecht. Natalizumab (Tysabri, Biogen Idec and Elan Pharmaceuticals) is een via DNA- technologie gemaakte antistof. Die heeft het vermogen zich aan het integrine te binden, waardoor binding van de bloedcel aan de wand van het compartiment wordt verhinderd. Het middel wordt overigens ook gebruikt in studies naar de mogelijkheden voor behandeling van de darmziekte van Crohn en naar de toepassing bij reumatoïde artritis.

Studies

Na het bestuderen van de gunstige resultaten van inleidende studies over de veiligheid en over de werking van het middel bij mensen met MS – de zogeheten studies fase 1 en fase 2 – besloten neurologische onderzoekers over de hele wereld om samen een grote fase 3 studie op te zetten om meer over Tysabri te weten te komen. In feite begonnen ze twee studies.

De eerste studie kreeg de naam AFFIRM. In dat onderzoek werkten 99 klinische centra over de hele wereld samen onder voorzitterschap van dr. Chris Polman van het MS-centrum van de Vrije Universiteit van Amsterdam. In dit onderzoek bekeken ze de werking van Tysabri als ze iedere vier weken 300 mg van het middel per infuus toedienden. Het onderzoek duurde 116 weken. Er deden 942 mensen met bewezen RRMS aan mee. Ze werden volgens het lot verdeeld in een groep van 627 mensen, die Tysabri kreeg en 315 personen, die een nepmiddel (placebo) kregen toegediend. Het onderzoek startte op 6 november 2001.

De tweede studie kreeg de naam SENTINEL. Daar deden 124 centra aan mee onder voorzitterschap van dr. Richard Rudick van het MS-centrum in Cleveland in de VS. Dit onderzoek telde 1196 deelnemers, die allen al tenminste een jaar Avonex gebruikten. Van hen werden er 25 niet mee geteld wegens administratieve fouten in de centra. Ze werden verdeeld in twee groepen. Daarvan kregen er 589 naast de Avonex iedere vier weken per infuus 300 mg Tysabri en 582 kregen naast de Avonex een placebo. De onderzoekers begonnen met het onderzoek op 14 januari 2002.

Verder lijken de studies heel erg op elkaar en we kunnen ze dus goed samen beschrijven.

Vóór het onderzoek

Van groot belang bij een studie is het bij voorbaat uitschakelen van factoren, die op de resultaten van invloed kunnen zijn en die daardoor geen goede conclusie toelaten na afloop van het onderzoek. Daarom geven de voorzitters in hun rapportage, die in maart 2006 is verschenen, een uitgebreid overzicht van de samenstelling van de onderzoeksgroepen.

bbfmszien0206tysabriedssschaal
Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Ze hebben bekeken of er op voorhand verschillen waren en onderzochten daarom leeftijd, geslacht, ras, de gemiddelde tijd dat de mensen al MS hadden, het aantal schubs in het jaar vóór de start van het onderzoek en de mate van invaliditeit volgens de EDSS-scoretabel. De EDSS-scoretabel staat op MSweb>wat is MS>diagnose, zie onderaan. Tussen de groepen met Tysabri en met een placebo konden de onderzoekers op deze punten bij het begin van het onderzoek geen verschil vinden.

Ook tussen de twee studies was er bij de onderzoeksgroepen niet veel verschil. Alleen was de gemiddelde voorafgaande duur van de MS voor AFFIRM 5 jaar en voor SENTINEL 7 jaar. De gemiddelde EDSS-score bedroeg bij beide studies ongeveer 2,3 en de hoeveelheid schubs in het voorafgaande jaar was ongeveer 1,5. Dit zowel bij AFFIRM als bij SENTINEL en ondanks het feit, dat de deelnemers aan AFFIRM de zes maanden vóór de start geen geneesmiddelen gebruikten.

Bij beide studies zorgden de onderzoekers ervoor dat zowel behandelaars als deelnemers absoluut niet wisten of ze Tysabri dan wel de placebo toedienden of toegediend kregen. Dit heet een dubbelblind onderzoek. Tussentijdse schubs en andere ziekteverschijnselen werden op de gewone manier behandeld door andere artsen dan degenen, die bij de studie betrokken waren. Beide rapportages gaan tot in detail na om welke ziekten het ging en in hoeverre ze veroorzaakt zouden kunnen zijn door de studie. De geneesmiddelgroepen verschillen niet van de placebo-groepen in dit opzicht. Wel maakt het AFFIRM-rapport melding van zes gevallen van kanker, waarvan vijf in de Tysabri-groep. Het gaat om drie gevallen van borstkanker, één geval van beginnende baarmoederhalskanker en één geval van huidkanker.

Resultaten

Het eindresultaat van beide studies is te zien in de tabel. Hierin staan de belangrijkste resultaten na twee jaar studie vermeld.

Het aantal mensen, dat meer dan 1 scorepunt verslechterde, daalde bij AFFIRM van 29 naar 17 procent en bij SENTINEL van 29 naar 23 procent.

Het jaarlijkse aantal schubs verminderde bij AFFIRM van 0,67 naar 0,22 en bij SENTINEL van 0,75 naar 0,33

Hoewel ook Tysabri dus geen echt geneesmiddel is voor MS, heeft het wel een aanzienlijk remmende werking. Een combinatie van Tysabri met andere geneesmiddelen als Avonex lijkt weinig voordeel te bieden en is inmiddels trouwens door de Amerikaanse autoriteiten verboden. Dit komt door het optreden van een paar gevallen van de ernstige ziekte PML bij de SENTINEL-studie. PML staat voor Progressieve Multifocale Leukoencephalopathie en is een zeer ernstige ziekte, waarbij het myelineweefsel rond de zenuwen met grote snelheid wordt afgebroken. Een ook bij gezonde mensen voorkomend en doorgaans onschadelijk virus (het menselijk polyoomvrus JC) veroorzaakt in uitzonderlijke gevallen deze ziekte.

Risico van het krijgen van PML

De opvallend goede resultaten van de studies waren al na één jaar duidelijk aan het worden. De Amerikaanse toezichthouder op geneesmiddelengebruik, de FDA, achtte het in december 2004 dan ook ethisch niet langer verantwoord het middel aan mensen met MS te onthouden. Ze gaf toestemming tot het op de markt brengen van Tysabri. Tussen november 2004 en februari 2005 werden er 7000 mensen mee behandeld. Toen er echter in de SENTINEL- studiegroep twee gevallen van PML optraden, heeft de toezichthouder de toestemming in februari 2005 weer ingetrokken. Later bleek zich ook een geval van PML voor te doen bij iemand die met Tysabri werd behandeld voor de darmziekte van Crohn.

Naar aanleiding van deze gevallen bekeek een internationale werkgroep onder voorzitterschap van dr. Tarek Yousri uit Londen of zich ooit PML had ontwikkeld bij mensen, die behandeld werden met natalizumab. Na het evalueren van de ziektegeschiedenissen van 3826 mensen kwam de werkgroep tot de conclusie, dat het risico van het krijgen van PML bij gebruik van Tysabri ruwweg geschat kan worden op 1:1000 bij een behandeling gedurende 17,9 maanden. Het risico bij een langere behandelingsduur is onbekend.

Eind goed, al goed?

Op grond van deze resultaten gaf een commissie van de FDA op 23 maart de aanbeveling het middel opnieuw voor behandeling van MS toe te staan. Daarbij zijn wel strikte voorwaarden geformuleerd voor de artsen (zie kader hieronder).

In Europa moeten we nog wachten op een oordeel van de Europese commissie voor het toezicht op geneesmiddelen, de EMEA. Sommige Engelse artsen hebben een kritische toon laten horen over de hun inziens te hoge snelheid van handelen van de Amerikaanse FDA. Op de website artsennet.nl van de Nederlandse artsenorganisatie KNMG beschouwt een schrijver in de editie van 9 maart de behandeling als zeer effectief maar risicovol. De meeste neurologen hopen op een spoedige goedkeuring. Ook in ons land.

*Mart Mantel is gepensioneerd klinisch chemicus; hij is medisch adviseur van MSweb.

Bron: N Engl J Med 2006; 354:899-967

Voorwaarden gesteld door de Amerikaanse FDA voor verstrekking Tysabri:

  • Alleen mensen, die met hun dokter een verplichte lijst van vragen hebben ingevuld komen in aanmerking voor het middel
  • Het middel mag alleen per infuus gegeven worden in daarvoor bevoegde centra, waar het personeel getraind is en weet heeft van het risico van PML
  • Alleen mensen met een goede diagnose MS mogen het gebruiken
  • Het mag niet gebruikt worden in combinatie met een ander geneesmiddel voor een immuunziekte, met uitzondering van een korte periode steroïden (prednison) bij een terugval
  • Op de bijsluiter moet het risico van PML vermeld zijn
  • De behandelende arts moet voordat hij Tysabri voorschrijft een checklijst invullen om er zeker van te zijn, dat aan alle voorwaarden is voldaan
  • Voordat er een infuus wordt gegeven moet de verpleging een checklijst invullen om de mogelijkheid van het ontstaan van PML na te gaan.

MSzien, jaargang 2006, nr. 2 – Rubriek: ONDERZOEK

Back To Top