skip to Main Content

Vitamine D as an immune modulator in MS

Vitamine D As An Immune Modulator In MS

Onderzoek naar de invloed van vitamine D op de werking van het immuunsysteem. Het extra innemen van vitamine-D blijkt een bij MS optredende onevenwichtigheid tussen soorten T-cellen te kunnen herstellen. De resultaten hebben voldoende grond gegeven voor het opzetten van een grote internationale proef in vele ziekenhuizen om te beoordelen of het innemen van extra vitamine D van invloed is op de ziekteverschijnselen van MS.

Samenvatting proefschrift Joost Smolders

proefschrift-110725-joostsmolders-kaft-groot

Multipele sclerose (MS) is een ernstige ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel. In MS patiënten valt het immuunsysteem de isolatielaag rond zenuwen, het myeline, aan en zorgt ervoor dat deze isolatielaag beschadigd wordt. Hierdoor kunnen deze zenuwen niet meer goed functioneren en ervaart de patiënt uitval van lichaamsfuncties. De reden waarom het afweersysteem in de aanval gaat is niet duidelijk.

In de ontstekingreactie bij MS spelen CD4+ T cellen een belangrijke rol. Deze cellen zijn een essentiëel onderdeel van de verworven immuun respons. Als een antigeen presenterende cel een pathogeen (bijvoorbeeld een bacterie) oppikt, laat hij deze aan de CD4+ T cel zien. Als de CD4+ T cel dit pathogeen herkent, reageert deze hierop door te gaan delen en door ontstekingsstoffen (cytokines) te maken. Dit zorgt ervoor dat het pathogeen door andere cellen opgeruimd wordt.

Het is belangrijk dat een T cel normaal gesproken alleen bij indringers van buiten voor ontsteking zorgt, en niet bij het zien van lichaamseigen eiwitten. Hiervoor worden T cellen in hun ontwikkeling zorgvuldig geselecteerd en zijn er speciale regulerende T cellen (Treg) in het lichaam, die de T cel respons in bedwang houden wanneer nodig. Bij MS patiënten denkt men dat dit proces misgaat en dat het lichaam een afweerreactie tegen een lichaamseigen stof veroorzaakt (auto-immuunziekte). Welke stof dit precies is, is onbekend. Wel wordt bij MS patiënten een instabiel T cel compartiment gevonden, met minder goed werkende Treg en CD4+ T cellen die relatief gezien meer ontstekingsstoffen maken.

Vitamine D komt uit het voedsel en het zonlicht, en kennen we vooral als een belangrijke speler in de calcium huishouding. Verschillende studies suggereren een verband tussen een beperkte blootstelling aan vitamine D en een toegenomen mate van beperking door MS. Dit zou kunnen betekenen dat vitamine D wellicht een remmende werking op de ziekteactiviteit van MS zou kunnen hebben. Met het vitamine D project waar dit proefschrift de start van is, willen we onderzoeken of we met het toedienen van vitamine D de ziekteactiviteit van MS kunnen remmen en welke biologische mechanismen hieraan ten grondslag liggen.

Literatuurstudie

In een literatuurstudie is onderzocht hoe stevig de aanwijzingen voor een ziektemodulerend effect van vitamine D op MS zijn en welke rol vitamine D in het afweersysteem heeft. Experimentele studie in proefdieren en plastic schaaltjes (‘in vitro’) laten zien dat vitamine D een essentiële rol in de verworven immuun respons speelt, en een sterke promotor van T cel homeostase is. T cel proliferatie en productie van ontstekingsbevorderende cytokines worden geremd, de productie van ontstekingsremmende cytokines en de ontwikkeling van Treg worden gestimuleerd.

In proefdiermodellen van MS voorkomt en remt vitamine D ook de ziekteverschijnselen. Interessant genoeg correleert vitamine D status, of afgeleiden hiervan, negatief met het risico op het ontwikkelen van MS. Ook een grote ziekteactiviteit van MS is geassocieerd met een beperkte vitamine D status. Echter, naast veiligheidsstudies zijn geen grote interventiestudies met vitamine D verricht. We concluderen dat vitamine D een immuun modulator is, maar of vitamine D ook een immuun en ziekte modulator in MS is, is op dit moment onzeker.

Studie naar verband tussen MS en gehalte van Vitamine D in bloed

Hoofdstuk 3 bevat een cross-sectionele studie onder 267 patiënten uit de MS populatie van het UMCM naar een eventueel verband tussen ziekteactiviteit van MS en vitamine D status. Lage vitamine D statussen werden gevonden in oudere patiënten en in patiënten met een grote mate van beperking. Hiernaast hadden RRMS patiënten met een korte ziekteduur (<5 jaar) die relapsvrij waren voor bloedafname, een betere vitamine D status dan patiënten die relapsen hadden. Deze laatste observatie is suggestief voor het idee dat een goede vitamine D status het risico op relapsen van MS zou kunnen verlagen.

Studie naar verband tussen Vitamine D en samenstelling T-cellen

Omdat in het cohort RRMS patiënten met een korte ziekteduur vooral een verstoring van perifere CD4+ T cel homeostase wordt gevonden, en vitamine D in vitro een belangrijke promotor van T cel homeostase is, onderzochten we in dit cohort cross-sectioneel of er een correlatie tussen vitamine D status en functie en samen¬stelling van het perifere CD4+ T cel compartiment was. In 29 RRMS patiënten hing het aantal Treg in de circulatie niet samen met vitamine D, maar de Treg leken wel minder goed te werken in patiënten met een beperkte vitamine D status. CD4+ T cellen in de circulatie maakten bij patiënten met een hoge vitamine D status relatief minder ontstekingsbevorderende en meer ontstekingsremmende cytokines. Vitamine D lijkt in vivo in MS patiënten de regulatie van T cel homeostase te bevorderen.

De rol van calcium naast vitamine D op de samenstelling van T-cellen

Om te onderzoeken of de rol van vitamine D in de calcium huishouding voor deze interactie primair belangrijk is, bekeken we in dezelfde 29 patiënten of T cel regulatie ook samenhangt met afgeleiden van de effecten van vitamine D op de calcium huishouding. Zowel serum waarden van 1,25-dihydroxy vitamine D, totaal calcium, en parathyroïd hormoon (PTH) correleerden niet met Treg functie en CD4+ T cel cytokine balans. Deze observatie suggereert dat de interactie tussen vitamine D en T cellen ook in vivo onafhankelijk van het calcium metabolisme is.

De associaties tussen vitamine D status en CD4+ T cel functie suggereren dat met vitamine D suppletie het T cel compartiment gestuurd zou kunnen worden. Als voorbereiding op een grote studie verrichtten we een pilotstudy om naar zowel de veiligheid van vitamine D, als naar de effecten van vitamine D op de T cellen te kijken (beschreven in hoofdstuk 6). We vonden in 15 RRMS patiënten dat suppletie van 500ug/dag vitamine D voor 12 weken geen effect had op het aantal Treg in de circulatie. Hiernaast werd ook de Treg functie niet significant beïnvloed, en leek deze hooguit marginaal gestimuleerd te worden.

Wel vonden we na vitamine D suppletie relatief gezien meer CD4+ T cellen die ontstekingsremmende cytokines maakten (IL-4, IL-10), en minder die ontstekingsbevorderende cytokines maakten (IFN-y). Deze studie suggereert dat perifere CD4+ T cellen een interessante marker vormen om de immuun modulerende gevolgen van vitamine D suppletie in grote gerandomiseerde en placebo gecontroleerde studies te onderzoeken. Verder con¬cluderen we dat suppletie van hoge dosis vitamine D zonder bijwerkingen was. Deelnemers rapporteerden geen bijwerkingen, en de calcium waarden in het bloed bleven onveranderd.

De associatie tussen Vitamine D receptorvorm , vitamine D en MS

We onderzochten de associatie van een functioneel vitamine D receptor (VDR) gen polymorfisme met MS, én met vitamine D status in MS patiënten en gezonde proefpersonen. Een genetisch polymorfisme is een veel voorkomende variatie in het erfelijk materiaal, dat in het geval van dit polymorfisme tot een langer of korter VDR eiwit leidt. Er was geen verschil in het voorkomen van het polymorfisme tussen 289 gezonde proefpersonen en 212 patiënten met MS.

Wel werden zowel in de zomer als in de winter lagere vitamine D statussen gemeten in patiënten met het alle! dat met een korter VDR eiwit geassocieerd is. In de gezonde proefpersonen vonden we dit verband ook. We concluderen dat vitamine D gerelateerde genetische variatie mogelijk een belangrijke confounder is in interventiestudies met vitamine D en daarom in deze studies meegenomen moet worden.

Ontwikkeling van een onderzoeksprotocol voor een grote multicenterstudie

Alle opgedane kennis uit de verschillende hoofdstukken hebben we gecombineerd in de ontwikkeling van het protocol voor een grote internationale studie naar vitamine D suppletie in MS. In een multicenter studie in verschillende Europese landen wordt in 348 patiënten met RRMS en een korte ziekteduur onderzocht of suppletie van vitamine D of placebo naast reguliere MS therapie (Interferon Beta) een toegevoegd remmend effect op de ziekteactivi¬teit van MS heeft. Hiernaast zal in verschillende substudies het effect op het perifere immuunsysteem onderzocht worden. Verder worden in de trial ook genetische variabelen meegenomen.

Conclusie

Met dit proefschrift hebben we niet de vraag beantwoord of vitamine D de ziekteactiviteit van MS kan remmen. Wel heeft dit proefschrift bijgedragen aan de ontwikkeling van een klinische studie die dit wel kan doen. Daarnaast heeft het een mechanisme uitgekristalliseerd waardoor vitamine D de pathofysiologie van MS kan beïnvloeden. We concluderen dat een slechte vitamine D status samenhangt met een grote relaps activiteit en een grote mate van beperking in onze patiëntenpopulatie.
Verder hangen de samenstelling en functie van het perifere CD4+ T cel compartiment samen met vitamine D status in de circulatie van MS patiënten. In een kleine openlabel interventiestudie hadden patiënten na vitamine D suppletie een minder ontstekingsbevorderend CD4+ T cel cytokine profiel, wat op z’n minst de suggestie wekt dat vitamine D suppletie de imbalans in het perifere CD4+ T cel compartiment bij patiënten met MS kan herstellen. In een grote interventiestudie gaan we onderzoeken of vitamine D als ziekte en immuun modulator in MS ingezet kan worden.

Proefschrift: Vitamine D as an immune modulator in multiple sclerosis
Promotors: prof.dr. Raymond M.M. Hupperts en prof.dr. J.W. Cohen Tervaert
Copromotor: Dr. J.G.M.C. Damoiseaux

Curriculum Vitae

icon-1 Personalia
Naam:     Joost J.F.M. Smolders
Geboren: Tilburg, 28 maart 1983

icon-2 Opleiding:

2001, VWO, Koning Willem II college te Tilburg

2007, Doctoraal Geneeskunde Universiteit Maastricht, cum laude

icon-3 Werkervaring:

Het onderzoek naar vitamine D, waar Joost Smolders in zijn laatste studiejaar mee begon, is uitgegroeid tot een voorname onderzoekslijn van het Academisch MS Centrum Limburg (Orbis MC, Sittard en MUMC) en de onderafdeling Immunologie van de afdeling Interne Geneeskunde (MUMC).

Verder is hij mede-initiator en steering committee lid van de SOLAR trial, een internationale klinische studie naar vitamine D suppletie in MS. Als coordinating investigator werkt hij aan een immunologische substudie van SOLAR, de SOLAR(IUM). Sinds 2011 onderzoekt hij de activiteit van vitamine D in het centrale zenuwstelsel van MS patiënten bij de Neuroimmunologie onderzoeksgroep van dr. Huitinga (Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam).

proefschrift-110725-joostsmolders-foto

Promotie:

15 mei 2011, Universiteit Maastricht, cum laude

Relatie met MS:

Het brein ligt goed verstopt achter de bloed-hersen-barrière, en het is fascinerend hoe goed ons afweersysteem daar toch de weg in weet te vinden met lokale afweercellen en afweercellen die van buiten het brein komen.

MS is een ziekte waarbij dit mis gaat, en dat maakt deze verschrikkelijke ziekte voor mij interessant om te bestuderen. Voor mijn proefschrift heb ik alleen naar afweercellen in het bloed gekeken, en nu krijg ik bij de onderzoeksgroep van dr. Inge Huitinga de kans om het brein en hoe het afweersysteem daarin werkt beter te leren kennen. Dit natuurlijk ook in relatie tot MS.

Back To Top