homesitemapcontactA+

‘Mentale achteruitgang is vaak het ergste’

New Scientist Februari 2018

Jeroen Geurts in New Scientist*:

‘De mentale achteruitgang is vaak het ergste’


Jeroen Geurts duwt en trekt al vijftien jaar om het onderzoek naar multiple sclerose in beweging te krijgen. En met succes. ‘In mijn fantasie weten we over tien jaar zo veel van de hersenen dat we elke patiënt een persoonlijk advies kunnen geven.’

Tekst Kristel Kleijer en Jim Jansen. 

Prof. Jeroen GeurtsNog voordat hij goed en wel gepromoveerd was, had neurowetenschapper Jeroen Geurts ernstige twijfels bij de gangbare denkbeelden over de ziekte die hij onderzocht. Zijn leermeesters waren er heilig van overtuigd dat multiple sclerose (MS) zich uitsluitend in de witte stof van de hersenen afspeelt, maar daar nam Geurts geen genoegen mee.

MS is een onvoorspelbare, ziekte waarbij zenuwcellen beschadigd raken. Tijdens slechte periodes gaan de patiënten achteruit en verliezen ze bijvoorbeeld spierkracht in de benen of gaan ze slechter zien. Maar ook mentaal gaan de patiënten achteruit. En juist deze klachten bleven met de traditionele zienswijze onverklaard.

Vervolgens is Geurts gaan zoeken of hij MS ook kon terugvinden in de grijze stof – en dat zou bepaald niet de laatste keer zijn dat hij het onderzoek naar MS van richting deed veranderen. De nieuwe inzichten trekken MS uit het hokje auto-immuunziekte en plaatsen de aandoening in het rijtje van neurodegeneratieve ziekten.

Deze vooruitgang in het onderzoek maakt de hoogleraar extra ambitieus. Hij hoopt dat we over tien jaar zo veel van de hersenen weten dat artsen hun behandelstrategie niet meer op groepsgemiddelden hoeven te baseren, maar een individueel traject kunnen voorschrijven, toegespitst op de persoon.

Waarom twijfelde u aan de traditionele verklaring van MS?
‘Om dat uit te leggen, is het goed om eerst te kijken naar wat er in de hersenen van een MS-patiënt gebeurt. Om zenuwuitlopers van de hersenen zit een eiwitrijk isolatielaagje voor een betere geleiding dat myeline heet. Net zoals er een plastic laagje om elektriciteitskabels zit. Bij MS-patiënten keert het immuunsysteem zich tegen de myeline. Hier zie je dan ook de ontstekingen ontstaan. Dat die ontstekingen er zijn, dat weten we zeker. De ontstekingen aan de zenuwuitlopers kunnen we zien op hersenscans en door de microscoop.

‘Als je een brein doormidden snijdt, dan zie je verschil tussen witte stof, voornamelijk aan de binnenkant, en grijze stof aan de buitenkant van het brein. Daarom hebben neurologen en neurowetenschappers het altijd over witte stof en grijze stof, een onderscheid puur gebaseerd op de locatie en kleur van het weefsel. De cellichamen van een zenuwcel liggen in de grijze stof, terwijl hun zenuwuitlopers samen de witte stof vormen. De myeline rondom de zenuwuitlopers geeft de kabels een witte kleur.

‘Traditioneel wordt MS gezien als een ziekte die zich uitsluitend in de witte stof afspeelt, omdat het immuunsysteem zich tegen de myeline keert en daarmee ontstekingen en beschadigingen in de witte stof veroorzaakt. Maar ik twijfelde al snel of hiermee alles gevangen was.’
‘De afwijkingen in de witte stof verklaren de lichamelijke klachten goed. Maar de cognitieve klachten die MS-patiënten hebben, zijn veel moeilijker te verklaren vanuit de beschadigingen in de witte stof. Die afwijkingen in de witte stof konden niet het enige zijn.’

‘Afwijkingen in witte stof verklaren de lichamelijke klachten bij MS, maar niet de cognitieve symptomen’

Wat dacht u dan dat het was?
‘Tijdens mijn promotieonderzoek ben ik gaan kijken of ik MS ook kon terugvinden in de grijze stof. Dit bestaat uit de cellichamen en ligt aan de buitenkant van het brein en vormt enkele kernen in het midden. Als daar ook afwijkingen te vinden zouden zijn, dan zou dit de cognitieve symptomen allicht veel beter kunnen verklaren.’

Kreeg u veel bijval?
‘Ik was niet de enige die twijfelde, maar de meeste collega’s geloofden toch dat MS zich volledig in de witte stof afspeelde. Een van mijn opleiders zei zelfs: ‘Jongen, wat kom jij in godsnaam doen?’ In de veertig jaar dat hij als neuropatholoog had gewerkt, had hij nog nooit een afwijking in de grijze stof kunnen ontdekken. Het leek hem een zinloze onderneming.’

Maar u liet zich niet afschrikken.
‘Ik dacht: we gaan het zien. We wisten dat in de grijze stof ook myeline voorkomt, maar in veel kleinere hoeveelheden dan in de witte stof. Met de jaren kwamen er nieuwe manieren om myeline in beeld te brengen. Door specifieke eiwitten van myeline aan te kleuren in gedoneerd hersenweefsel zag ik onder de microscoop al snel dat er ook in de grijze stof myeline verdween.

‘Maar hoewel er wel afwijkingen te vinden waren in de grijze stof, zag ik geen ontstekingen. In de witte stof zijn er ontstekingen en zie je dat myeline verdwijnt. De conclusie die daar over het algemeen uit getrokken wordt is dat immuuncellen de myeline afbreken. Maar in de grijze stof zag ik myeline verdwijnen zonder dat er immuuncellen bij betrokken waren.

‘Daardoor lijkt het erop dat MS de myeline ook kan afbreken zonder dat het immuunsysteem daar in eerste instantie een rol in speelt. Dat is op de dag van vandaag nog steeds een actieve wetenschappelijke discussie. Mijn hypothese is dat er íets in de hersenen zit waarvan de immuunrespons het gevolg is, en dus niet de oorzaak.

‘Maar eerst wilde ik weten of de afwijkingen in de grijze stof nu ook de cognitieve achteruitgang konden verklaren. Om dat te onderzoeken moesten we de afwijkingen in de grijze stof in beeld krijgen tijdens het leven. Maar daar liepen we tegen technische beperkingen aan.’

Wat waren die technische moeilijkheden?
‘Het was natuurlijk super dat we de afwijkingen door de microscoop konden zien, maar ja, de patiënten waren dan al overleden. Om de afwijkingen in verband te kunnen brengen met de cognitie van de patiënten was het nodig om de afwijkingen tijdens hun leven in beeld te brengen. Daarvoor zijn MRI-scans geschikt, maar omdat er in de grijze stof maar weinig myeline zit, is het moeilijk om het verdwijnen ervan in beeld te krijgen. Met de standaard MRI-technieken van toen misten we ongeveer 95 procent van de afwijkingen.’

Hoe wist u precies dat u zo veel afwijkingen miste met MRI?
‘Om dat na te gaan maken we gebruik van een unieke combinatie. Direct na het overlijden worden MS-patiënten die hersendonor zijn naar het VUmc gebracht. Omdat Nederland zo’n klein landje is, kunnen we uit alle uithoeken een hersendonor binnen vier tot zeven uur ontvangen. Het weefsel is dan nog vers genoeg.

Prof. Jeroen Geurts‘We bekijken eerst het brein met de MRI-scanner terwijl het nog in de schedel zit. Daarna snijden we het in plakken en scannen we het nogmaals om meer detail in kaart te brengen. We kunnen nu zien welke afwijkingen we op de MRI-scans oppikken.

‘Vervolgens halen we blokjes weefsel uit de plakken en die blokken snijden we in flinterdunne plakjes van tien micrometer. Hierop kunnen we myeline aankleuren en bekijken we onder de microscoop hoeveel afwijkingen er in werkelijkheid zijn.

‘Door de MRI-scans te vergelijken met de eiwitkleuring wisten we precies wat we misten en concludeerden we dat we de MRI-techniek om levende patiënten te scannen moesten verbeteren.

‘We zijn enorm aan de techniek gaan sleutelen. We hebben manieren ontwikkeld om het contrast te verhogen. En ook de algemene vooruitgang heeft ons hierbij geholpen. Tegenwoordig kun je scannen met zeer hoge magnetische veldsterkte. Hierdoor lukt het ons inmiddels om meer van de afwijkingen in de grijze stof met MRI op te pikken.’

Hebt u de afwijkingen in de grijze stof in verband kunnen brengen met de cognitieve achteruitgang?
‘Tegen onze verwachting in hield het aantal afwijkingen in de grijze stof maar matig verband met de cognitieve klachten van de patiënten. Maar we zagen wel dat hersendelen in de grijze stof krimpen. Dat bleek te komen doordat hersencellen verschrompelen. Als myeline rond een zenuwuitloper verloren gaat, dan heeft dit effect op de bijbehorende hersencel. Maar ook de hersencel waarmee de uitloper contact maakt, voelt het effect. Doordat deze cel minder input krijgt, sterven zijn contactpunten af en verschrompelt de cel.

‘Er zijn nog steeds neurologen die de mentale gevolgen van MS negeren of verzwijgen’

‘Bij MS-patiënten zagen we dat een grote hersenkern bestaande uit grijze stof in het midden van het brein al vroeg in de ziekte kromp. Deze kern, die de thalamus heet, is een doorgeefluik van signalen die van het lichaam naar de buitenste lagen van de hersenen lopen en vice versa. Bij het afsterven van zenuwuitlopers, verliest de thalamus connecties. Ook een deel gelegen in de buitenste grijze stof lagen van de hersenen krimpt bij MS-patiënten. Het gebied heet de posterieure cingulaire cortex, PCC. Toen we ons er beter in verdiepten, bleek het een belangrijk gebied voor het schakelen van informatie tussen corticale schorsgebieden.

‘Anno 2017 zijn de technieken dusdanig verbeterd dat we met MRI de patronen van deze hersenkrimp nauwkeurig kunnen vaststellen. Daarnaast proberen we met wiskundige modellen te voorspellen welke cascade op gang komt wanneer een hersengebied zijn connecties verliest.’

Wat gebeurt er dan als een gebied zijn verbindingen verliest?
‘Het gebied zelf krimpt, maar wat dat betekent voor het brein als netwerk is erg afhankelijk van het gebied. Sommige delen zijn belangrijker in het netwerk dan andere, en op sommige plaatsen zijn er ook meer omleidingen mogelijk.

‘Kijk naar het Nederlandse spoornet. Bombardeer je het station in Winschoten dan heeft alleen de directe omgeving er last van. Maar bombardeer je station Utrecht Centraal, een centrale ‘hub’ in het netwerk, dan ligt het hele netwerk plat. De PCC is het Utrecht Centraal van het brein.’

Hebt u inmiddels iedereen overtuigd van het feit dat MS ook in de grijze stof zit?
‘Als ik mijn idee vertelde op congressen, moest iedereen eraan wennen. Maar inmiddels is iedereen overtuigd. Dit zie ik als de eerste van drie belangrijke verschuivingen binnen het MS-onderzoek: van witte naar grijze stof.’

Wat is de tweede verschuiving?
‘Dat is de verschuiving van fysiek naar mentaal. Eerst hadden artsen en neurologen het altijd over de loopfunctie van MS-patiënten, het zicht en andere fysieke klachten. Deze klachten zijn ook het best te verklaren vanuit de afwijkingen in de witte stof.

‘De cognitieve achteruitgang werd vaak genegeerd. Neurologen wisten meestal wel dat patiënten er last van hadden, maar ze hadden het er niet graag over. Ze wisten niet waar het vandaan kwam en konden er ook niets aan doen. Dan kun je de patiënt er beter niet mee lastigvallen, zo redeneerden zij.
‘Deze paradigmaverschuiving is nog niet helemaal voltooid. Er zijn nog steeds neurologen die de mentale gevolgen van MS negeren of verzwijgen. Ze zijn bang de patiënten alleen maar ongerust te maken. Maar die patiënten merken natuurlijk ook dat ze achteruit gaan en vinden dit vaak het ergste.’

‘Er moet iets in de hersenen zitten waarvan de immuunrespons het gevolg is, en niet de oorzaak’

Waarom is de cognitieve achteruitgang erger voor ze dan de fysieke klachten?
‘Ik vroeg op een bijeenkomst wat de patiënten het liefste wilden dat ik onderzoek. ‘De cognitieve klachten,’ klonk het uit de zaal.
‘Ik snap dat wel. De diagnose MS valt vaak als de patiënt twintig à dertig jaar oud is. Dat is nog erg jong. Een patiënt pakte in een volle zaal de microfoon en vertelde dat hij aan die rolstoel wel kan wennen, maar dat hij niet kan accepteren dat hij de training op werk niet kan volgen en ernstig overprikkeld raakt als tegelijkertijd de kinderen praten, de hond blaft én de telefoon gaat. Die mentale achteruitgang, dat zien mensen niet gelijk aan je. Er zit ook een element van schaamte bij vaak, meer dan bij lichamelijke klachten.
‘Ik heb toen resoluut besloten om het roer om te gooien. We zijn ons vanaf toen volledig op de cognitie van MS-patiënten gaan focussen.’

Welke stappen hebt u gezet in het onderzoek naar de cognitie?
‘We hebben allereerst een betrouwbare manier ontwikkeld om de cognitie van patiënten te meten. Aanvankelijk was daar nog wel veel debat over, want als een patiënt aangeeft last van zijn geheugen te hebben, dan betekent dat niet per se dat zijn cognitie daadwerkelijk aangetast is. Soms zijn ze moe of somber, dan ervaren ze cognitieve klachten, maar hebben ze geen stoornis. De neuropsychologische testen die we nu in het Expertisecentrum Cognitie hanteren, kunnen dit er goed uit halen en op die manier kunnen we de objectieve achteruitgang helder in beeld brengen.’

‘De hersenen zijn als het spoorweggennet. Als er iets misgaat op een centraal knooppunt, dan ligt het hele netwerk plat’

Vorig jaar heeft u dat Expertisecentrum Cognitie voor MS geopend in het VUmc.
‘Inderdaad, samen met de afdeling neurologie van VUmc. Daar ben ik waanzinnig trots op. We ontvangen MS-patiënten met cognitieve klachten die door hun huisarts of neuroloog zijn doorverwezen. We onderzoeken of ze objectief cognitieve achteruitgang hebben of vooral subjectieve klachten. We kunnen ze duidelijkheid bieden en de resultaten gebruiken voor nader onderzoek. Het onderzoek zit heel dicht bij de klinische praktijk. Een deel van de patiënten kan direct doorstromen in een klinische trial bijvoorbeeld. Patiënten merken dat ze bij ons aan de voorhoede van de wetenschap staan. Als wij het niet weten, is het simpelweg nog niet bekend.’

Hoe is het centrum tot stand gekomen?
‘Op een bepaald moment stond ik weer voor een zaal bij een patiëntenbijeenkomst. Ik vertelde hoe ver we al waren gekomen in het cognitieonderzoek, maar ook hoeveel we nog niet wisten. Samen kwamen we op het idee om een gespecialiseerd centrum op te richten waar zorg en onderzoek heel dicht bij elkaar zouden liggen. Een prachtig idee, maar geld zou ik er niet voor kunnen krijgen. Daarvoor zouden financiers het plan te onzeker vinden.’

Hoe bent u toch aan het geld gekomen?
MoveS‘Ik heb tegen de patiënten gezegd: jullie moeten me helpen. Vervolgens zijn we crowd funding gestart. De organisatie MoveS heeft mij enorm geholpen. Ze organiseren verschillende evenementen, zoals trappen beklimmen in de ArenA voor geld. Dat heeft in korte tijd bijna een miljoen opgeleverd. Daarmee konden we dat centrum opzetten.’

Wat is de derde verschuiving in het MS onderzoek?
‘De derde verschuiving noem ik: van buiten naar binnen. Met ‘binnen’ bedoel ik de zenuwcellen in het brein en met ‘buiten’ het immuunsysteem. Waar wetenschappers normaliter aannemen dat MS van buitenaf, dat wil dus zeggen vanuit het immuunsysteem, begint en het zenuwstelsel aantast, denk ik nu dat MS in het zenuwstelsel zelf ontstaat en van binnenuit de schadelijke immuunreactie teweegbrengt.

‘Tussen de zenuwuitloper en het isolatielaagje gebeurt heel veel. Er zijn allerlei moleculen betrokken bij het contact tussen de myeline en de zenuw. Ik denk nu dat bij MS-patiënten dat isolatielaagje niet goed bindt aan de zenuw. Daardoor kan de moleculaire communicatie tussen beide niet goed plaatsvinden en als gevolg daarvan kan het myeline afbladderen.’

Waar worden die ontstekingen dan door veroorzaakt in uw model?
‘De afgebladderde myeline is troep. Het immuunsysteem merkt dat er wel heel veel van dit afval ronddwarrelt en reageert daarop alsof het een indringer is. Door de veelvuldige blootstelling aan de afgebladderde myeline is het immuunsysteem reactief geworden en valt het ook de myeline in de witte stof aan. Dat zijn ontstekingen, waarbij het myeline ook verloren gaat.’

‘Volgens mij begint MS niet in het immuunsysteem, maar juist in het zenuwstelsel’

Hebt u al onderzoeksresultaten die uw hypothese bevestigen?
‘Het is nog niet rond. Misschien moeten we over een jaar nog een keer een interview doen en misschien moet ik dan wel zeggen dat het allemaal niet waar bleek te zijn. Maar wat we wel al gevonden hebben, is dat bepaalde eiwitten niet goed gevouwen worden in de hersenen. Dit kan een mooie verklaring zijn voor het slechtere contact tussen zenuw en isolatielaag. Het is een aanwijzing voor de juistheid van onze hypothese, maar hiermee is deze nog niet bewezen.

‘We zien met deze resultaten overlap met de ziekten van Alzheimer en Parkinson, waarbij cellen en verbindingen verloren gaan en eiwitten verkeerd vouwen. Wetenschappers uit dat veld zijn onder de indruk van onze resultaten, want ze kennen het mechanisme vanuit de ziekte waar ze zelf aan werken. In plaats van een auto-immuunziekte, dat wil zeggen een ziekte primair veroorzaakt door het immuunsysteem, zie ik MS nu als een degeneratieve ziekte, met een secundaire immuunreactie.’

Wat betekent dat voor de behandeling van MS?
‘Op het moment betekent dat nog niets voor de behandeling. We behandelen MS nu met ontstekingsremmers. De medicatie remt de ontstekingen in de hersenen en het ruggenmerg, waardoor de myeline daar langer intact blijft. We kunnen daarmee de symptomen van MS lang stabiel houden. De patiënten blijven zowel fysiek als mentaal veel langer goed functioneren. Maar het lost het probleem uiteindelijk niet op, want het immuunsysteem blijft door de afbladderende myeline uitgedaagd worden. Eigenlijk wil je natuurlijk de kern van de ziekte aanpakken, dus connectie tussen zenuw en isolatielaag versterken.

‘Hersentraining en lichamelijke activiteit zijn overigens ook belangrijke behandelmethoden in ons centrum. We laten patiënten op een lopende band lopen en tegelijkertijd geven we ze ingewikkelde puzzels en taken. Zo trainen ze de hersenen en hun cognitie. Bij een ziekte zoals MS waar de verbindingen verloren gaan, is dit nuttig gebleken.’

Kunt u de behandeling van patiënten verbeteren?
‘In mijn fantasie weten we over tien jaar zo veel van de hersenen als netwerk dat artsen elke individuele patiënt een persoonlijk advies kunnen geven. Hopelijk kunnen we aan de hand van gegevens over bijvoorbeeld de opbouw van de hersenen, de genetische achtergrond, opleiding en omgeving van een individuele patiënt inschatten hoe groot de kans is dat deze persoon specifieke cognitieve klachten zal ontwikkelen. We kunnen dan op maat een behandeltraject adviseren.

‘Dat is geen irreële fantasie. Veel onderzoeken gaan al de kant op van personalized medicine, zoals we dat noemen. Nu moeten artsen hun patiënten vaak nog behandelen gebaseerd op groepsgemiddelden. En groepen binnen een medisch onderzoek zijn enorm opgeschoond. De meeste onderzoeken testen op mannen, niet te jong, niet te oud, geen andere ziekten of complicaties, oftewel de ideale onderzoeksgroep. Dat is niet voor niets en vaak essentieel om chocola te kunnen maken van onderzoeksresultaten. Maar het betekent wel dat de uitkomst van die onderzoeken voor lang niet alle patiënten geldig is.

New Scientist februari 2018‘De verschillen tussen mensen, en dus ook tussen patiënten, moeten meegenomen worden in het onderzoek en de behandeling. We moeten naar een situatie waarin de arts een patiënt op maat iets voorschrijft, dus ook het onderzoek moet hier een weg in vinden.’

 

CV Jeroen Johan Guillaume Geurts

Geboren in 1978 te Berg en Terblijt

1996-2001 MSc, medische biologie, UvA

2001-2005 promotie (cum laude) multipele sclerose, VU, Amsterdam

2005-2008 postdoc VUmc

2008-2010 universitair hoofddocent, VUmc

2010 oprichter en directeur Brein in Beeld (breininbeeld.org)

2012 hoogleraar translationele neurowetenschappen, VUmc, Amsterdam

2012 opleiding filosofisch practicus

2013 voorzitter van De Jonge Akademie, KNAW

2014 adjunct professor, dept. physiology & pharmacology, universiteit van Calgary, Canada

2016 columnist wetenschapskatern NRC

2017 bestuursvoorzitter van ZonMw en lid

Klik op een tabblad om aan te geven hoe u wilt reageren

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Verplichte velden zijn gemarkeerd met *